автореферат и диссертация по педагогике 13.00.04 для написания научной статьи или работы на тему: Молекулярно-генетическое исследование сахарного диабета типа 1 в Республике Башкортостан

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетическое исследование сахарного диабета типа 1 в Республике Башкортостан"

На правах рукописи

АВЗАЛЕТДИНОВА ДИАНА ШАМИЛЕВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

13.00.04-биохимия 13.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2005

Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Моругова Татьяна Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Фрида Насыровна доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «У-» декабря 2005 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

доктор биологических наук

Мустафина Ольга Евгеньевна

Автореферат разослан « .. лоября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

^чог

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. СД типа 1 представляет собой одну из актуальных проблем медицины, поскольку характеризуется развитием тяжелых хронических осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и летальности.

Этиопатогенез СД типа 1 изучен недостаточно. Общепринятой является копенгагенская модель аутоиммунной деструкции /3-клеток, центральное место в которой отводится антигенам главного комплекса гистосовместимости (НЬА) и цитокинам ИЛ-1, ФНО, ИФу. Согласно современной концепции, СД типа 1 развивается вследствие воздействия факторов внешней среды на генетически предрасположенный организм, причем вклад генетических факторов в развитие данного заболевания составляет 60-80% (Дедов И.И. и др., 1998; Дедов И.И. и

Распространенность СД типа 1 в разных странах неодинакова. Неизвестно, что является причиной данного феномена. Наибольшая частота СД типа 1 обнаружена в Финляндии, несколько меньшая - в Швеции и Норвегии. Минимальные значения распространенности СД типа 1 отмечены в Японии (Хоккайдо) и Мексике. Более того, частота СД типа 1 среди представителей разных этносов, проживающих на одной территории, различается. Например, в Эстонии заболеваемость СД типа 1 выше у лиц коренной национальности (11,8 на 100 тыс. населения), чем у русских (7,6 на 100 тыс. населения). В Австралии при высокой заболеваемости среди белого населения (12,3 на 100 тыс. в Сиднее) не обнаружено случаев СД типа 1 среди аборигенов.

Распространенность СД типа 1 в Башкортостане среди взрослого населения в 2004 г. составила 140,0 на 100 тыс. населения, а среди детей - 49,11 на 100 тыс. детского населения (Аллабердина Д.У. и др., 2005; Байбурина Г.Г. и

По-видимому, в детерминации различий по заболеваемости между разными народами большое значение имеют генетические факторы, обусловленные особенностями популяционно-генетической структуры этносов. Поэтому представляют значительный интерес исследования молекулярно-генетической природы СД типа 1 в разных этносах. Кроме того, заболеваемость СД типа 1 выше среди мужчин, чем среди женщин, и этот факт нуждается в специальном исследовании.

др., 2002).

др., 2005).

В настоящее время разрабатываются подходы к первичной профилактике СД типа 1, которая включала бы выявление генетических и иммунологических маркеров заболевания и проведение превентивной терапии. Начальный этап первичной профилактики предполагает формирование группы высокого риска развития СД типа 1 с использованием молекулярно-генетических исследований (Дедов И.И. и др., 2002).

Для популяций многих народов мира показаны ассоциации СД типа 1 с полиморфизмом генов HLA. В Финляндии, где очень высокий уровень заболеваемости СД тала 1, в рамках исследования "TRIGR" (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) проводят ЖЛ-типирование новорожденных из семей с одним больным СД типа 1 (Kimpimaki Т. et al., 2001). Подробно изучены HLA-аллели, предрасполагающие к СД типа 1, и у этнических русских (Алексеев Л.П. и др., 1998; Зилов A.B. и др., 1998; Кураева Т.Л. и др., 1998).

В РБ, население которой представлено главным образом русскими, татарами и башкирами, исследования по генетике СД типа 1 с привлечением полиморфных аллелей генов-кандидатов ранее не проводились, и подходы к первичной профилактике не разработаны.

Цель данной работы состояла в исследовании особенностей клинической и метаболической картины СД типа 1 в сочетании с анализом полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости класса II и провоспалительных цитокинов и в оценке риска развития заболевания у населения Республики Башкортостан.

Задачи исследования

1. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов HLA классов II и III с особенностями клинической картины и с метаболическими показателями у больных С Д типа 1.

2. Исследовать полиморфизм гена HLA класса II DRB1 в основных этнических группах населения Башкортостана (башкиры, русские, татары) и оценить вклад аллельных вариантов этого гена в риск развития СД типа 1.

3. Выявить ассоциации полиморфизма гена HLA класса II DQB1 с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

4. Оценить значимость полиморфизма -308G/A гена HLA класса III TNF А, кодирующего провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли а, в определении риска развития СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена 1ЫВ, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин 1/3, с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских, татар.

6. Определить вклад аллельных вариантов генов БИВ!, DQB1, ШРА, 1ЫВ в детерминацию риска развития СД типа 1 в связи с половой принадлежностью.

Научная новизна работы. Впервые проведен анализ особенностей клинической картины и метаболических показателей при СД типа 1 в связи с полиморфизмом генов-кандидатов СД типа 1 ТУРА, 1ЫВ) у жителей Башкортостана. Показано, что полиморфизм гена НЬА класса II йЯВ! ассоциирован с возрастом манифестации заболевания и содержанием ХС-ЛПВП в плазме крови у больных СД типа 1, а полиморфизм гена НЬА класса II й()В1 соотносится со степенью инсулинопении в дебюте заболевания. Установлено, что полиморфизм -308С/А гена ШРА ассоциирован с диабетической нейропа-тией. Впервые проведен анализ ассоциаций с СД типа 1 и найдены маркеры относительного риска заболевания по аллелям генов-кандидатов у этнических русских, татар и башкир, проживающих в Башкортостане. Обнаружено, что в этнических группах башкир, русских и татар к СД типа 1 предрасполагают аллели БИВ 1*04, БИВ 1*17 и генотип £>ДВ 1*04/* 17 гена НЬА класса II £У1В1. Аллели ОЯВ1*15 гена НЬА класса II ОЯВ!, 0£)В1*0301 и Щ)В1*0602-08 гена НЬА класса II Щ)В1 снижают риск заболевания. Показано, что полиморфные локусы -511 Т/С гена 1ЫВ и -3080/А гена ШРА ассоциированы с СД типа 1. Впервые по полиморфизмам генов-кандидатов в популяциях Башкортостана установлены различия в предрасположенности к СД типа 1 в зависимости от этнической принадлежности и пола.

Практическая значимость работы. Результаты работы могут быть использованы для медико-генетического консультирования по СД типа 1 с целью формирования групп высокого риска развития заболевания для проведения в них превентивных мероприятий, особенно в семьях больных СД типа 1.

Внедрение в практику. Выявленные генетические маркеры используются для прогнозирования риска СД типа 1 у членов семей больных СД типа 1 в эндокринологическом отделении ГКБ № 21 г. Уфы. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре эндокринологии Башкирского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Предрасположенность к СД типа 1 формируется в связи с полиморфизмом гена HLA класса IIDRB1. Повышенный риск заболевания обусловлен в этнических группах башкир, русских и татар общими аллелями, а пониженный этноспецифическими аллелями.

2. Полиморфизм гена HLA класса IIDQB1 вносит вклад в развитие СД типа 1 у населения Башкортостана. Башкиры, русские и татары имеют разные предрасполагающие аллели и общие протективные. В этнических группах башкир и русских характер ассоциаций полоспецифичен.

3. У этнических татар полиморфизм -308G/A гена TNFA сопряжен с развитием СД типа 1 у женщин.

4. Полиморфизм -511Т/С гена IL1B предрасполагает к СД типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар. Риск, обусловленный этим полиморфизмом у этнических башкир и татар, различается у мужчин и женщин.

5. Возраст манифестации СД типа 1, содержание ХС-ЛПВП в плазме крови, степень инсулинопении в дебюте заболевания и развитие диабетической нейропатии ассоциированы с полиморфизмом генов HLA классов II и III.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на VI Международной научно-практической конференции «Экология. Человек. Общество» (Киев, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Республиканских научно-практических конференциях эндокринологов (Уфа, 2003; 2004; 2005), IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004), III Всероссийском диабетологи-ческом конгрессе (Москва, 2004), 69-ой итоговой научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), The 10th Annual International Human Genome Meeting (Japan, 2005), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), заседании Ученого Совета ИБГ УНЦ РАН (Уфа, 2005).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ.

Струетура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста, включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации,

приложение. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 20 рисунками. Список цитированной литературы включает 236 источников (41 отечественных и 195 зарубежных авторов).

Связь работы с научными программами. Работа выполнена в рамках реализации Республиканской программы «Сахарный диабет».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Материал исследования. Материалом исследования служили образцы ДНК и плазмы крови мужчин и женщин, русских, татар и башкир по этнической принадлежности.

Обследовано 323 пациента с диагнозом СД типа 1, в возрасте 10-55 лет (средний возраст 30,8+0,8 лет). В контрольную группу вошли 683 практически здоровых лиц в возрасте 15-57 лет (средний возраст 38,8±9,3 лет), неродственные между собой, без клинических симптомов СД и наследственной отяго-щенности по изучаемому заболеванию.

Методы исследования. Обследование включало общепринятые физи-кальные методы исследования, измерение роста и массы тела, определение уровня глюкозы в цельной капиллярной крови натощак и в течение дня (в 800, II00, 13°°и 15м часов), исследование уровня НЬА1С, общеклинические методы исследования, изучение содержания липидов крови.

Оценка степени ожирения проводилась по ИМТ согласно классификации ВОЗ (1997). Стадии ДН устанавливали согласно классификации М.В. Шестако-вой (2000). Стадии ДР определяли по классификации E.Kohner и М. Porta (1991). СКФ определяли по клиренсу эндогенного креатинина в ходе пробы Ре-берга-Тареева.

Уровень С-пептида у впервые выявленных больных определяли в плазме венозной крови методом ИФА при помощи коммерческих наборов (Diagnostic System Laboratories), за норму принимали показатель 0,78-1,89 нг/мл. Иммунологические маркеры аутоиммунного СД типа 1 (GADab, IAA и ICA) у больных с впервые выявленным СД типа 1 определяли методом ИФА с использованием коммерческих наборов фирмы Biomerica. Титр GADab >1,05, уровень ICA >0,26, значение IAA >10,0 принимали за диагностически значимые.

Содержание липидов (ТГ, ОХС, ХС-ЛПВП) и креатинина в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом при помощи диагностических наборов фирмы Cormay. Уровень ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП вычисляли по формулам Фридвальда (Friedewold W. et al., 1972). Прогностический КА определяли по формуле, предложенной Климовым (Климов А.Н., 1989). Параметры ли-пидного обмена оценивали согласно рекомендациям Н.У. Тица (2003) и Европейской группы по политике СД типа 1 (1998).

Определение содержания глюкозы в цельной капиллярной крови проводилось глокозооксидазным методом. НЬА1С исследовали методом аффинной хроматографии. Адекватность контроля диабета оценивали согласно рекомендациям Европейской группы по политике СД типа 1 (1998).

Образцы ДНК получали методом фенольно-хлороформной экстракции (Johns М. et al., 1989). Анализ полиморфизмов -511Т/С гена IL1B и -308G/A гена TNFA осуществляли методом ПЦР-ПДРФ с использованием локусспеци-фичных олигонуклеотидных праймеров (Kato S. et al., 2001; Keso Т. et al., 2000). Типирование генов HLA класса II (DRB1, DQB1) проводили методом мультип-раймерной ПЦР («ДНК-Технология»). Идентификацию продуктов амплификации проводили в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 7%-ом поли-акриламидном и 1% агарозном гелях. При анализе электрофореграмм использовали видеогельдокументирующую систему.

Статистический анализ результатов исследования. Использовался пакет прикладных программ "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft), MS Excel 98, Genepop, RxC (Rows x Columns) (Roff P.A., 1989). При сравнении групп больных и здоровых лиц по частотам генотипов и аллелей применялся точный двусторонний критерий Фишера. При необходимости вводили поправку Бонферо-ни на множественность сравнений. Однородность групп больных СД типа 1 по клиническим и метаболическим показателям оценивали по критерию Краскела-Уоллиса. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio, OR), по формуле, предложенной Bland J. et al. (2000). При статистически значимых различиях и величине OR>1,0 риск заболевания повышен, а при OR<l,Q - снижен.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-биохимическая характеристика больных СД типа 1. У

89,1% больных диабет манифестировал в возрасте 18-30 лет, у 10,9% - в 30 лет и позже (в среднем в 19,5±0,7 лет). Длительность СД типа 1 у 33,5% пациентов составляет менее 5 лет, из них у 7,3% больных заболевание выявлено впервые, у 66,5% больных стаж диабета составляет 5 и более лет (в среднем 11,2±0,6 лет).

У 8,3% пациентов имеются родственники первой степени родства (родители, сибсы, дети), больные СД типа 1. У 11,2% пациентов есть страдающие СД типа 1 родные 2 степени родства (бабушки, дедушки, дяди, тети, двоюродные братья и сестры). Родственников, больных СД типа 2, имеют 13,9% пациентов. Родные с инсулинопотребным СД типа 2 есть у 5,0% пациентов.

Нормальную массу тела имеют 79,0% пациентов (ИМТ менее 25,0 кг/м2), избыточную -12,9% пациентов (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2), ожирение выявлено у 8,1% больных (ИМТ 30,0 кг/м2 и более). Средний ИМТ составил 24,4±1,1 кг/м2.

Из осложнений диабета наиболее часто встречались микроангиопатии: ДР - у 36,8% больных (стаж диабета 10,0±2,2 лет), ДН - у 34,4% (стаж диабета 12,0±2,8 лет). Среди всех больных с ДР у 36,0% пациентов диагностирована ДР 1 стадии, у 55,9% - 2 стадии и у 8,1% больных - 3 стадии.

У 32,7% пациентов с ДН установлена 1 стадия данного осложнения, у 46,1% больных - 2 стадия, у 21,2% больных - 3 стадия.

СКФ была снижена у 44,1% больных, гиперфильтрация наблюдалась у 9,3% (в среднем 96,73±2,88 мл/мин при норме 80-120 мл/мин).

Полинейропатия выявлена у 19,9% человек, макроангиопатия нижних конечностей - у 9,3% пациентов, энцефалопатия - у 8,6% больных, гепатоз - у 6,3% обследованных, диабетическая катаракта - у 4,0% лиц, миокардиодистро-фия - у 2,0% пациентов, хайропатия - у 4,0% больных, диабетическая стопа - у 1,3% обследованных. Из осложнений инсулинотерапии 1,7% лиц имели липо-дистрофии.

У больных диабетом по сравнению с контрольной выборкой содержание ТГ было повышено (1,27 ммоль/л и 0,09 ммоль/л соответственно, р<0,001), а содержание ХС-ЛПНП - понижено (2,58 ммоль/л и 2,82 ммоль/л соответствено, р<0,05), однако данные показатели не отличались от нормативных значений.

Содержание аутоантител в сыворотке крови впервые выявленных больных СД типа 1 свидетельствовало о наличии аутоиммунного процесса против /3-клеток поджелудочной железы и составило: GADab - 1,89±0,22, 1С А -0,28±0,06, IAA - 5,47±1,02.

Уровень С-пептида натощак у впервые выявленных больных составил 0,68±0,08 нг/мл, что подтверждает наличие абсолютного дефицита инсулина.

Показатели углеводного обмена свидетельствовали о декомпенсации диабета. Средний уровень гликемии натощак составил 9,71 ±0,40 ммоль/л, а средний показатель гликемии в течение суток - 11,40±0,46 ммоль/л. Уровень НЬА)С составил 9,58±1,51%.

Анализ ассоциаций полиморфизма гена HLA класса IIDRB1 с СД типа 1. В этнической группе башкир (табл. 1) среди больных СД типа 1 по сравнению с контрольной выборкой чаще встречаются аллели DRB1 *04 (Р=0,006) и DRB1*17 (Р=0,006), а также генотип DRB1*04/*17 (Р=0,024). Это позволяет считать их маркерами повышенного риска заболевания (OR=4,69, OR=3,32, OR=l 1,13 соответственно). Аллель DRB1*15 обнаруживается среди больных в меньшем числе случаев, чем среди здоровых лиц (Р=0,042). Показатель соотношения шансов (OR=0,14) свидетельствует о пониженном риске СД типа 1 по данному аллелю.

У больных СД типа 1, русских по этнической принадлежности (табл. 1), в большем числе случаев, чем у здоровых лиц, обнаруживаются аллели DRB1*04 (Р=0,006), DRB1*17 (Р=0,006) и генотип DRB1*04/*17 (Р=0,006). Следовательно, их можно рассматривать как маркеры повышенного риска заболевания (C)R=4,05, OR=3,15, OR=9,79 соответственно). В выборке больных также ниже частота аллелей DRB1*U (Р=0,042) и DRB1*15 (Р=0,042). Оценки относительного риска по данным аллельным вариантам составляют соответственно 0,24 и 0,03, что позволяет считать их протективными.

Оценка частот аллелей и генотипов гена DRB1 в этнической группе татар показала следующее. Среди больных СД типа 1 (табл. 1) по сравнению со здоровыми лицами повышена частота аллелей DRB1*04 (Р=0,028), DRB1*17 (Р=0,014) и генотипа DRB1*04/*17 (Р=0,022). Это позволяет считать их предрасполагающими к заболеванию (OR=2,25, OR=2,42, OR=20,18 соответственно).

и

Таблица 1

Результаты анализа ассоциаций полиморфизма гена НЬА класса ПОИВ! с СД типа 1 у жителей Башкортостана

Этническая принадлежность Аллель/ генотип Контроль Больные OR (CI)

п Pi±Sp„ % п P.±Spi, %

Башкиры *04 22 9,9+2,0 49 34,0±4,0 4,69 (2,68-8,20)

*17 23 10,4±2,0 40 27,8±3,7 3,32 (1,89-5,86)

*04/*17 3 2,7±1,5 17 23,6±5,0 11,13(3,13-39,61)

*15 20 9,0±1,9 2 1,4±1,0 0,14 (0,03-0,62)

N 111 - 72 - -

Русские *04 22 11,0-±2,2 66 33,3±3,4 4,05 (2,28-6,89)

*17 18 9,0±2,0 47 23,7±3,0 3,15 (1,75-5,65)

*04/*17 3 3,0±1,7 23 23,2±4,2 9,79(2,83-33,81)

•11 30 15,0±2,5 8 4,0±1,4 0,24(0,11-0,53)

•15 16 8,0±1,9 0 - 0,03 (0,00-0,47)

N 100 - 99 - -

Татары *04 32 14,3±2,3 56 26,7±3,1 2,25 (1,39-3,65)

•17 28 12,5+2,2 54 25,7±3,0 2,42 (1,47-4,01)

"04/* 17 1 0,9±0,9 16 15,2±3,5 20,18 (2,63-155,15)

•01 42 18,8±2,6 15 7,1±1,8 0,34 (0,18-0,64)

•15 32 14,3+2,3 1 0,5±0,5 0,03 (0,00-0,22)

N 112 - 105 - -

Примечание: представлены частоты тех аллелей и генотипов, по которым различия между группами больных и здоровых лиц статистически значимы; р, -частота встречаемости аллеля/генотипа; Sp, - ошибка частоты; OR - показатель соотношения шансов; CI (confidence interval) - 95% доверительный интервал; п - численность аллеля или генотипа; N - объем выборки.

Аллели DRB1*01 (Р=0,006) и DRB1*15 (Р=0,006) обнаружены в группе больных с меньшей частотой, чем в выборке здоровых лиц. Данные аллели маркируют пониженный риск заболевания (OR=0,34, OR=0,03 соответственно).

Сравнительный анализ результатов генотипирования в связи с учетом признака половой принадлежности показал, что между мужчинам и женщинами, как среди больных, так и среди здоровых лиц, нет достоверных различий по частотам аллелей. В то же время в группах и мужчин, и женщин направленность изменений по частотам аллелей в связи с заболеванием однотипна. Следует полагать, ассоциации гена НЬА класса IIИЯВ! с СД типа 1 в этнических группах башкир, русских и татар не зависят от половой принадлежности.

Обращает на себя внимание тот факт, что по результатам ассоциативного исследования у башкир, русских и татар, проживающих в Башкортостане, выявлены те же самые аллели и генотипы повышенного (ОЯВ1*04, йЯВ1*17, БЯВ1 *04/* 17} и пониженного риска (ОЯВ1*15, ВКВ1*11, ОЯВ1*01) СД типа 1, что и в других популяциях народов европеоидного, монголоидного и смешанного европеоидно-монголоидного происхождения (Алексеев Л.П. и др., 1998; СК11ерз1е К.М. й а1., 2002; Рейте А. е1 а1., 2001; Уо1рш W.M. е! а1., 2001; Ка\га-Ьага У. ег а1., 2002).

Анализ ассоциаций полиморфизма гена НЬА класса II В()В1 с СД типа 1. В этнической группе башкир (табл. 2) среди больных СД типа 1 с большей частотой, чем среди здоровых, идентифицированы аллель С^В1*0302 (Р=0,025) и генотип 0<2В1 *0201/*0501 (Р=0,012). Данный факт позволяет считать их маркерами повышенно риска заболевания (011=2,56, 011=5,86 соответственно). Аллели В()В1 *0301 (Р=0,002) и 1*0602-08 (Р=0,001) выявляются в группе больных реже, чем в группе здоровых лиц. Следовательно, они являются маркерами пониженного риска СД типа 1 (011=0,26, 011=0,06). Среди больных мужчин меньше, чем среди здоровых, носителей аллелей й()В1 *0301 (Р=0,013) и Е>()В1*0602-08 (Р=0,006). В подгруппе больных женщин выше, чем у женщин контрольной группы, частота аллеля Э<2В1*0302 (Р=0,005). Таким образом, в этнической группе башкир обнаружены аллельные варианты гена НЬА класса II Щ)В1, определяющие риск СД типа 1 либо у мужчин, либо у женщин. Аллель Щ)В1*0302 соотносится с повышенным риском заболевания только у женщин (011=5,64), аллель Е^В1*0602-08 ассоциирован с пониженным риском только у мужчин (01*=0,04). Аллель DQB1 *0301 сопряжен с пониженным риском заболевания вне связи с градацией по половому признаку.

Таблица 2

Результаты анализа ассоциаций полиморфизма гена Н1А класса ПТ>0В1 с СД типа 1 у жителей Башкортостана

Группа Аллель/ генотип Контроль Больные <Ж(С1)

п Р|±8р„ % п р^врь %

Башкиры Мужчины и женщины *0302 20 10,0±2,2 32 22,5±3,5 2,56(1,39-4,70)

*0201/*0501 5 5,1±2,2 17 23,9±5,1 5,86 (2,04-16,77)

*0301 41 20,9±2,9 9 6,3±2,0 0,26 (0,12-0,55)

*0602-08 20 10,2±2,2 1 0,7±0,7 0,06 (0,01-0,47)

Мужчины *0301 19 19,8±4.1 4 5,4±2,6 0,23 (0,08-0,71)

*0602-08 14 14,6±3,6 0 - 0,04 (0,00-0,65)

Женщины *0302 6 6,0±2,4 18 26,5±5,4 5,64(2,10-15,11)

N 98 71 -

Русские Мужчины и женщины *0201/*0501 14 14,0±3,5 43 43,0±5,0 3,94 (2,00-7,80)

*0301 50 25,0±3,0 25 12,5±2,3 0,43 (0,25-0,73)

*0602-08 24 12,0±2,3 1 0,5±0,5 0,04 (0,00-0,28)

Мужчины *0501 9 9,0±2,9 26 26,0±4,4 3,55(1,57-8,05)

*0602-08 20 20,0±4,0 1 1,0±1,0 0,04(0,01-0,33)

Женщины "02011*0501 9 18,0±5,4 29 58,0±7,0 6,29 (2,52-15,70)

N 100 100 -

Татары Мужчины и женщины *0302 16 8,0±1,9 52 26,0±3,1 4,04 (2,27-7,37)

*0301 38 19,0±2,8 11 5,5±1,6 0,25 (0,12-0,50)

*0602-08 31 15,5±2,6 4 2,0±1,0 0,11 (0,04-0,32)

Женщины *0302 1 1,0±1,0 22 22,0±4,0 27,93(3,68-211,74)

*0301 25 25,0±4,3 8 8,0±2,7 0,26 (0,11-0,61)

*0602-08 16 16,0±3,7 1 1,0±1,0 0,05 (0,01-0,42)

N 100 100 -

Примечание: те же, что к табл. 1.

Результаты генотипирования в этнической группе русских (табл. 2) позволили сделать следующее наблюдение. Среди больных СД типа 1 сравнительно со здоровыми больше доля лиц с генотипом Щ)В1 *0201/*0501

(Р=0,001). Высокая статистическая значимость различий позволяет оценить его как определяющий повышенный риск заболевания (СЖ=3,94). В то же время аллели 1*0301 (Р=0,020) и £>051*0602-08 (Р=0,000, СЖ=0,05) выявлены в выборке больных с меньшей частотой. Данные аллели можно охарактеризовать как предохраняющие от СД типа 1, причем риск заболевания на порядок ниже для аллеля £>057*0307 (СЖ=0,43), чем для ЩВ1*0602-08 (СЖ=0,04). При анализе ассоциаций в отдельности у мужчин и женщин обнаружены статистически значимые ассоциации с заболеванием у мужчин аллелей £>057*0507 (Р=0,045), П()В1*0602-08 (Р=0,001) и у женщин генотипа £>057 *0207/*0507 (Р=0,003). Таким образом, можно заключить, что в группе этнических русских имеются «полоспецифические» маркеры СД типа 1 по аллельным вариантам гена НЬА класса IIИОВ1. Аллель £>057 *0501 ассоциирован с повышенным риском СД типа 1 (СЖ=3,55), а аллель £>057*0602-05 - с пониженным риском (СЖ.=0,01) только у мужчин. Генотип Б()В1*0201/*050] нецелесообразно считать маркером повышенного риска СД типа 1 только для женщин, поскольку в группе больных мужчин по сравнению со здоровыми наблюдается выраженная тенденция к увеличению его частоты (28,0% и 10,0% соответственно, Р=0,078).

Согласно результатам работы, в этнической группе татар (табл. 2) среди больных СД типа 1, выше, чем среди здоровых лиц, частота аллеля £>057 *0302 (Р=0,000), он предрасполагает к заболеванию (СЖ=4,04). В выборке больных реже, чем в выборке здоровых лиц, выявляются аллели 7)057*030/ (Р=0,001) и 0£>В1*0602-08 (Р=0,000). Показатели соотношения шансов по данным аллелям позволяют относить их к протективным (СЖ=0,25, (Ж=0,11, соответственно). После разделения выборок по признаку половой принадлежности вектор различий между больными и здоровыми среди мужчин остается таким же, но они не достигают уровня статистической значимости, что, очевидно, связано с уменьшением объемов сравниваемых групп. Среди больных женщин вышеуказанные различия остаются статистически достоверными. В целом, нет оснований к заключению о различиях между мужчинами и женщинами относительно роли полиморфизма гена НЬА класса II И()В1 в развитии СД типа 1 этнической группе татар.

Возможна следующая рациональная интерпретация наблюдаемых ассоциаций аллелей и генотипов гена НЬА класса II 7)05/ с СД типа 1. По современным представлениям, разные аллели данного гена кодируют различные аминокислотные остатки в 57-ом положении /3-цепи молекулы НЬА 1X2, кото-

рая связывает и представляет антигены лимфоцитам. Те молекулы DQ, которые не имеют в 57-ом положении /З-цепи аспарагин, обладают низким сродством к аутоантигенам островковых клеток, что приводит к нарушению выработки иммунологической толерантности в процессе обучения Т-лимфоцитов в тимусе, а в последующем - к развитию аутоагрессии против /3-клеток.

Необходимо отметить, что у башкир, русских и татар выявлены аллели повышенного риска СД типа 1 (DQB1*0302, DQB1*0501), которые также не кодируют остаток аспарагина в 57-ом положении /3-цепи молекулы DQ. Аллелями и генотипами повышенного (DQB]*0302, DQB1*0501, DQB1*0201/*0501) и пониженного риска (DQB1*0301, DQB1*0602-08) заболевания являются те же самые аллели и генотипы гена HLA класса II DQB1, что и в других популяциях европеоидного, монголоидного и смешанного европеоидно-монголоидного происхождения.

Анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена TNF А с СД типа 1.

Учитывая ключевую роль ФНОа в аутоиммунной деструкции островковых клеток, проведен анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена TNF А с С Д типа 1.

В группе башкир и русских не было выявлено достоверных отличий в спектре частот генотипов и аллелей по данному полиморфизму между лицами контрольной группы и больными СД типа 1.

У больных СД типа 1, татар по этнической принадлежности (рис. 1), по сравнению со здоровыми лицами, достоверно чаще выявляются генотипы AG (Р=0,010, OR=2,59), АА (Р=0,026, OR=5,63) и аллель А (Р=0,000, OR=2,14), что позволяет рассматривать их как маркеры повышенного риска заболевания. В группе больных по сравнению с группой здоровых лиц ниже частота генотипа GG (Р=0,001) и аллеля G (Р=0,000), поэтому они маркируют пониженный риск СД типа 1 (OR=0,32 и C)R=0,47 соответственно).

У мужчин отличия по частотам аллелей данного полиморфизма между больными и здоровыми лицами носят характер выраженной тенденции. В подгруппе женщин различия между выборками больных и здоровых остаются на уровне статистической значимости. Среди больных женщин чаще по сравнению со здоровыми идентифицируются генотип AG (Р=0,020, OR=2,59) и аллель А (Р=0,002, OR=3,03), что дает право отнести их к маркерами повышенного риска заболевания. Генотип GG (Р=0,012, (Ж=0,32) и аллель G (Р=0,002,

011=0,33) регистрируются в группе больных женщин с меньшей частотой, чем в группе здоровых, маркируя, таким образом, пониженный риск СД типа 1.

■ Контроль В Больные

■ Контроль (женщины)

В Больные

(женщины) □ Контроль

(мужчины) В Больные (мужчины)

<)R=0,32

Частота, % 100-1

80 60

40

20-

OR=2,59

OR=5,63

4,4* 4,3 4)6 0,8 0—1,5,

АА

Рис. 1 Диаграмма частот генотипов по полиморфизму -308G/A гена TNFA у больных СД типа 1 и здоровых лиц, татар по этнической принадлежности.

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Таким образом, аллельные варианты полиморфизма -308G/A гена TNF А вносят вклад в предрасположенность к СД типа 1 у женщин. Известно, что аллель А ассоциирован с повышенным уровнем ФНОа в сыворотке крови (Wilson A.G. et al., 1997; Kroeger K.M. et al., 1997). По всей видимости, лица, обладающие аллелем А и генотипом AG имеют склонность к повышенной секреции ФНОа и более предрасположены к развитию СД типа 1.

Анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена IL1B с СД типа 1. ИЛ-1, являясь провоспалительным цитокином, играет роль в модуляции аутоиммунного процесса. Поэтому весьма актуальным было провести анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена IL1B с СД типа 1.

В этнической группе башкир (табл. 3) различия по данному полиморфному локусу между больными СД типа 1 и здоровыми лицами выражаются в возрастании частоты генотипа СС (Р=0,003, (Ж=3,00) и аллеля С (Р=0,000, СЖ=2,31), на основании чего их можно считать маркерами повышенного риска заболевания. В выборке больных по сравнению с выборкой сравнения прослеживается снижение частоты генотипа ТТ (Р=0,026, (Ж=0,40) и аллеля Т (Р=0,000, 011=0,43), поэтому данные маркеры можно отнести к протективным. Однако после разделения выборок больных и здоровых лиц в зависимости от пола ассоциации данного полиморфизма с СД типа 1 остаются значимыми и сохраняют свою векторность лишь в подгруппе мужчин. Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что ассоциация полиморфизма -511Т/С гена 1ЫВ в этнической группе башкир носит полоспецифический характер.

В выборке больных СД типа 1 русских (табл. 3) при сопоставлении со здоровыми лицами выше частота генотипа СС (Р=0,000, 0Я=12,89) и аллеля С (Р=0,000, 011=3,00). Правомерно заключение, что они вносят вклад в повышенный риск заболевания. Среди больных менее распространенными, чем среди здоровых, являются генотип ТТ (Р=0,001, 011=0,32) и аллель Т (Р=0,000, 011=0,33), на основании чего их можно отнести к маркерам пониженного риска СД типа 1. При изучении частот аллелей и генотипов -511Т/С полиморфизма гена ТЫ В в выборках больных СД типа 1 и здоровых лиц в зависимости от пола установлено, что как в подгруппе мужчин, так и в подгруппе женщин с высоким уровнем значимости сохранялся тот же характер различий, что и в общей выборке.

В этнической группе татар различия по частотам аллелей и генотипов данного полиморфного локуса между больными диабетом и здоровыми лицами в общей выборке не идентифицированы, а выявлены только среди мужчин. В группе больных диабетом мужчин больше, чем в контрольной группе, обладателей аллеля С (Р=0,005, 011=1,98), но меньше лиц, имеющих генотип ТТ (Р=0.000, 011=0,37) и аллель Т (Р=0,005, 011=0,50). Ассоциация полиморфизма -511 Т/С гена 1ЫВ с СД типа 1 у этнических татар имеет характер полоспеци-фичности.

Таблица 3

Результаты анализа ассоциаций полиморфизма -Sil Т/С гена IL1B с СД типа 1 у жителей Башкортостана

Группа Аллель/ Контроль Больные OR(CI)

генотип п Р>± V % п Pi±Spi, %

TT 28 29,2±4,6 10 14,3±4,2 0,40 (0,18-0,90)

Мужчины и СС 15 15,6±3,7 25 35,7±5,7 3,00 (1,44-6,27)

женщины т 109 56,8±3,6 55 39,3±4,1 0,43 (0,28-0,68)

Башкиры с 73 43,2±3,6 85 60,7±4,1 2,31 (1,47-3,62)

СС 10 13,5±4,0 15 41,7±8,2 4,57(1,79-11,70)

Мужчины т 89 60,1±4,0 26 36,1±5,7 0,37 (0,21-0,67)

с 49 39,9±4,0 46 63,9±5,7 2,67 (1,49-4,78)

N 96 70 -

TT 56 25,9±3,0 11 10,1±2,9 0,32 (0,16-0,64)

Мужчины и женщины СС 12 5,6±1,6 47 43,1±4,7 12,89 (6,43-28,82)

тс 148 68,5±3,2 51 46,8±4,8 0,40 (0,25-0,47)

т 260 60,2±2,4 73 33,5±3,2 0,33 (0,24-0,47)

с 172 39,8±2,4 145 66,5±3,2 3,00 (2,14-4,22)

TT 2 27,9±5,0 4 7,4±3,6 0,21 (0,07-0,64)

Русские Мужчины СС 6 7,6±3,0 22 40,7+6,7 8,36 (3,10-22,60)

т 95 60,1 ±3,9 36 33,3±4,5 0,33 (0,20-0,55)

с 63 39,8±3,9 72 67,7±4,5 3,02(1,81-5,03)

СС 6 4,4±1,7 25 45,5±6,7 18,19(6,86-48,25)

Женщины тс 97 70,8±3,9 23 41,8±6,7 0,30 (0,15-0,57)

т 165 60,2±3,0 37 33,6±4,5 0,33 (0,21-0,53)

с 109 40,0±3,0 73 66,4+4,5 2,99(1,88-4,75)

N 216 109 -

TT 40 39,2±4,8 И 19,3±5,2 0,37 (0,17-0,80)

Татары Мужчины т 124 60,8±3,4 50 43,9±4,6 0,50 (0,32-0,80)

с 80 39,2±3,4 64 56,1+4,6 1,98 (1,25-3,16)

N 182 112 -

Примечание: те же, что к табл. 1.

Полиморфизм -511 Т/С гена IL1B контролирует продукцию ИЛ-1. Аллель С ассоциирован со сниженной секрецией ИЛ-1/3 (Nemetz et al., 1999). Показано, что локальный избыток ИЛ-1 приводит к деструкции ß-клеток, однако небольшие его дозы способны подавлять аутоагрессию против островков Лангерганса (Wilson С.А. et al., 1990). Защитное действие небольших доз ИЛ-1 может быть обусловлено прямым стимулирующим действием этого цитокина на продукцию АКТГ и секрецию кортизола, который индуцирует защитное иммуносупрес-сивное состояние (Imura Н. et al., 1991).

В свете этих данных можно предположить, что гиперпродукция ИЛ-Iß в ходе диабетогенеза имеет компенсаторное значение и способна какое-то время подавлять аутоиммунный процесс, стимулируя усиленный выброс кортизола. Однако в последующем приспособительная реакция переходит в патологическую, и процесс аутоиммунной деструкции /3-клеток прогрессирует

С этой точки зрения полученные нами данные об ассоциации -511 Т/С полиморфизма гена IL1B с СД типа 1 в популяциях Башкортостана являются вполне логичными. Вероятно, обладатели аллеля С и тем более генотипа СС, имея более низкий уровень продукции ИЛ-lß, в меньшей степени способны скомпенсировать начальный этап аутоиммунных нарушений, развивающихся при СД типа 1.

Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов СД типа 1 с клинико-метаболическими показателями. В группе больных, имеющих генотип DRB1 *04/DRBl * 17, СД типа 1 манифестирует в более раннем возрасте (16,0±7,4 лет против 20,7±7,5 лет в группе больных с другими генотипами, рк=0,003). Таким образом, этот генотип является маркером риска манифестации СД типа 1 в детском и подростковом возрасте (Р=0,012, OR=2,52).

При наличии в генотипе больных лиц аллеля DRB1*17 содержание ХС-ЛПВП в плазме крови меньше, чем у тех больных, у которых аллель DRB1*17 не идентифицирован (1,41 ±0,49 ммоль/л и 2,54±2,23 ммоль/л, рк=0,001). В группе больных, у которых уровень ХС-ЛПВП был выше 1,2 ммоль/л, аллель DRB1*17 идентифицирован у 14,1% лиц, а в группе больных, у которых ХС-ЛПВП был ниже 1,2 ммоль/л, аллель DRB1*17 выявлен у 60,3% лиц (Р=0,035). Следовательно, аллель DRB1*17 маркирует сниженный уровень ХС-ЛПВП (<1,2 ммоль/л), а значит, и повышенный риск ангиопатий (OR=2,18).

В ходе анализа ассоциаций полиморфизма гена HLA класса II DQB1 с уровнем С-пептида у впервые выявленных больных установлено, что лица с

генотипом И()В1*0201/0()В1*0302 имеют более низкий уровень С-пептида, чем больные, имеющие любой другой генотип (0,44±0,08 и 0,65±0,32 соответственно, рк=0,002).

Учитывая важную роль провоспалительных цитокинов в патогенезе поздних осложнений СД типа 1, осуществлен анализ ассоциаций полиморфизма -308С/А гена ТИРА с хроническими осложнениями заболевания. Среди лиц, имеющих нейропатию, по сравнению с пациентами без нейропатии, в большем числе наблюдений обнаружен генотип АА (9,6±3,2% и 1,6±0,8% соответственно, Р=0,005) и аллель А (18,1±3,0% и 10,4±1,4% соответственно, Р=0,000), что позволяет считать их маркерами риска данного осложнения (СЖ=6,56 и (Ж=1,90 соответственно).

Таким образом, отдельные аллельные варианты генов НЬА классов II и III ассоциированы с более агрессивным течением аутоиммунного процесса. Это выражается в наличии связей генотипа ВЯВ1*04/*17 с более ранней манифестацией СД типа 1, генотипа И()В1*02017*0302 с более глубокой инсулинопе-нией в дебюте заболевания, аллеля А и генотипа АА полиморфизма -308С/А гена ТЫРА с диабетической нейропатией.

Анализ ассоциаций гаплотипов НЬА класса II Т>ЯВ1-Т>ОВ1 с СД типа 1. Проведен анализ неравновесности по сцеплению генов НЬА класса II ОЯВ1 и 0()В1 в группах больных СД типа 1 и здоровых лиц. Установлено, что гены £)ЙВ/ и 1%)В1 сцеплены у этнических бащкир (%2=12,698, Р=0,013), русских (х2=18,179, Р=0,001), татар (%2=9,942, Р=0,041). В этнической группе башкир выявлено 24, у татар - 32, у русских - 23 гаплотипа. Анализ неравновесности по сцеплению гена ШРА (-ЗОвв/А) с £>&&/ (башкиры - х2=3,409, Р=0,492; русские - Х2=5,210, Р=0,266; татары - х2=7,562, Р=0,109) и БОВ1 (башкиры -Х2=1,146, Р=0,887; русские - х2=2,885, Р=0,577; татары - х2=4,494, Р=0,343) показал, что они не сцеплены.

Установлено, что в этнической группе баппсир среди больных диабетом выше, чем среди здоровых лиц, частота гаплотипа ВКВ1 *04-0()В1 *0201 (Р=0,010). У этнических русских в выборке больных по сравнению с контрольной группой больше доля лиц с гаплотипом ПЯВ1*04-П<2В1*0201 (Р=0,000), но меньше - с гаплотипом 011В1*07-0(2В1*0201 (Р=0,001). В этнической группе татар у больных СД типа 1 повышена частота гаплотипа ВЯВ1*04-Ь>()В1*0303 (Р=0,023), понижена - гаплотипа БИВ! *01 -ЩВ1 *0501 (Р=0,010).

ВЫВОДЫ

1. СД типа 1 ассоциирован с полиморфизмом гена НЬА класса IIОЯВ1 в этнических группах башкир, русских и татар. Общими для этих этнических групп маркерами повышенного риска заболевания являются аллели Б11В 1*04, БКВ1*17 и генотип ВИВ 1*04/* 17, маркером пониженного риска - аллель ОКВ1*15. Кроме того, пониженный риск заболевания в этнической группе русских предопределяет аллель БИВ 1*11, а в этнической группе татар аллель ОЯВ1 *01.

2. Полиморфизм гена НЬА класса II 0(2В1 вносит вклад в риск развития СД типа 1. В этнических группах русских и башкир повышенный риск СД типа 1 ассоциирован с генотипом Г>ОВ1*0201/*0501. В этнических группах башкир и татар маркером повышенного риска является аллель И()В1*0302. Маркерами пониженного риска СД типа 1, общими для трех этнических групп, являются аллели БдВ1*0301, И()В1*0602-08. Предрасположенность к СД типа 1 по данному локусу в этнических группах башкир и русских различается в зависимости от половой принадлежности.

3. Полиморфный локус -3080/А гена ШЕА ассоциирован с СД типа 1 в этнической группе татар у женщин. Маркерами повышенного риска СД типа 1 являются генотип АС и аллель А, пониженного - генотип (7(? и аллель в.

4 Полиморфизм -511 Т/С гена 1ЫВ ассоциирован с СД типа 1. У этнических русских повышенный риск заболевания соотносится с аллелем С и генотипом СС, пониженный риск - с аллелем Т. Предрасположенность к СД типа 1 по данному локусу различается в зависимости от пола у этнических башкир и татар. Для мужчин, башкир и татар, маркером повышенного риска является аллель С, а пониженного риска - аллель Т.

5. Полиморфизм генов НЬА II ВЯВ1 и £>£>В7 ассоциирован с клинико-метаболическими показателями, характеризующими агрессивность аутоиммунного процесса. Генотип ВВВ1*04/*17 маркирует манифестацию заболевания в детском и подростковом возрасте. Аллель ОЯВ1*17 ассоциирован с уровнем ХС-ЛПВП<1,2 ммоль/л, что для больных СД типа 1 является фактором риска развития ангиопатий. Генотип

DQB1*0201/*0302 соотносится с более выраженной инсулинопенией в дебюте заболевания.

6. Аллельные варианты -308G/A гена TNF А ассоциированы с диабетической нейропатией. Генотип АА и аллель А являются маркерами повышенного риска нейропатии. Аллель G маркирует пониженный риск нейропатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска развития СД типа 1 в популяциях башкир, русских и татар Башкортостана целесообразно исследовать полиморфные варианты генов HLA класса 1I(DRB1, DQB1), TNFA (-308G/A) и IL1B (-511Т/С).

2. При выявлении генетических маркеров повышенного риска заболевания у членов семей больных СД типа 1 рекомендуется проводить ежегодный иммунологический мониторинг (определение титра GADab, ICA, IAA), а при необходимости гормональное обследование (определение содержания С-пептида), определение гликемии и превентивную терапию.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ ассоциаций полиморфизма G308A в промоторной области гена фактора некроза опухоли альфа с сахарным диабетом 1-го типа / Д.Ш. Хамзина-Каримова, Т.В. Моругова, Г.Х. Туликова, O.E. Мустафина // Медицинская генетика. - 2003. - № 10 - С. 445.

2. Генетические аспекты сахарного диабета 1 типа в Республике Башкортостан / Д.Ш. Хамзина-Каримова, Ж.Р. Балхиярова, O.E. Мустафина, Т.В. Моругова // Материалы Республиканской научно-практической конференции эндокринологов. - Уфа, 2003. - С. 54-56.

3. Хамзина-Каримова, Д.Ш. Полиморфизм гена интерлейкина у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и здоровых лиц, проживающих в экологически неблагоприятном регионе / Д.Ш. Хамзина-Каримова // Экология. Человек. Общество: тез. докл. VI Междунар. науч.-практич. конф. -Киев, 2003. - С. 84-85.

4. Авзалетдинова, Д.Ш. Полиморфизм гена DRB1 и риск сахарного диабета 1 типа у татар Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, A.M. Бикмеева // Молодые ученые в медицине: тез. докл. IX Всерос. науч.-практич. конф. -Казань, 2004.-С. 115-116.

5. Авзалетдинова, Д.Ш. Связь сочетаний полиморфного маркера -511Т/С гена интерлейкина 1 и специфичностей гена DRB1 с сахарным диабетом 1 типа у татар Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Ж.Р. Балхиярова // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 69-ой итоговой науч.-практич. конф. - Уфа, 2004. - С. 5-7.

6. Анализ ассоциаций специфичностей гена DRB1 с инсулинзависимым сахарным диабетом в этнической группе башкир / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, O.E. Мустафина, И.М. Хидиятова // Тезисы докладов III Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004. - С. 27.

7. Генетические маркеры сахарного диабета типа 1 у жителей Республики Башкортостан / ДШ. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, С.Н. Куликова, O.E. Мустафина // Материалы Республиканской научно-практической конференции эндокринологов. - Уфа, 2004. - С. 6-12.

8. Связь полиморфных маркеров Т-511С гена интерлейкина 1 и G-308A гена фактора некроза опухоли а с сахарным диабетом типа 1 / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, O.E. Мустафина [и др.] // Тезисы докладов Ш Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004. - С. 28.

9. The G-308A polymorphism of tumor necrosis factor-a gene and type 1 diabetes mellitus in Bashkirs, Russians and Tatars from Bashkortostan / D.Sh. Avzaletdinova, G.H. Tuljakova, T.V. Morugova [et al.] // BJMG. - 2004. -Vol. 7.-P. 55-60.

10.Авзалетдинова, Д.Ш. Прогнозирование риска развития сахарного диабета типа 1 в популяциях народов Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, O.E. Мустафина // Здравоохранение Башкортостана. - 2005. -№5.-С. 13-19.

11 .Авзалетдинова, Д.Ш. Специфичности гена DQB1 и риск сахарного диабета типа 1 в популяции башкир / Д.Ш. Авзалетдинова, O.E. Мустафина, Т.В. Моругова // Медицинская генетика. - 2005. - № 4. - С. 145.

12.Полиморфизм гена главного комплекса гистосовместимости класса II DRB1 и риск развития сахарного диабета типа 1 в этнических группах Башкортостана / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, А.Н. Аглямова [и др.] // Сахарный диабет. - 2005. - № 1. - С. 2-4.

13.Avzaletdinova, D.Sh. The genetic susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Bashkirs / D.Sh. Avzaletdinova, T.V. Morugova, O.E. Mustafina // The 10-th Annual International Human Genome Meeting. - Kyoto (Japan), 2005. - P. 123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ИЛ-1 - интерлейкин 1

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФу - у-интерферон

КА - коэффициент атерогенности

ОХС - общий холестерин

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СД типа 1 - сахарный диабет типа 1

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТГ - триглицериды

ФНО - фактор некроза опухолей

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

GADab - glutamic acid decarboxylase autoantibodies (аутоантитела к глю-

таматдекарбоксилазе)

НЬА1С - гликозшшрованный гемоглобин

IAA - insulin autoantibodies (аутоантитела к инсулину)

ICA - islet cell autoantibodies (аутоантитела к цитоплазме островковых клеток)

рк - уровень значимости различий по Краскелу-Уоллису

%

I

*

ï (

5

i

i »

r

I

I

ê

f

Авзалетдинова Диана Шамилевна

Молекуляряо-генегическне исследование сахарного диабета типа 1 в Республике Башкортостан

13.00.04 - биохимия 13.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписало в печать 31.10.2005 г. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ № 324.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

»217 1$

РНБ Русский фонд

2006-4 19407